Αξιότιμε Επαγγελματία Υγείας,
Οι Κάτοχοι Αδειών Κυκλοφορίας (ΚΑΚ) των φαρμάκων που περιέχουν 5-φθοριοουρακίλη ενδοφλέβια (5- FU), καπεσιταβίνη ή τεγκαφούρη, σε συμφωνία με τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA) και τον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΟΦ), θα ήθελαν να σας ενημερώσουν αναφορικά με τα εξής:
Περίληψη
• Ασθενείς με μερική ή πλήρη ανεπάρκεια της αφυδρογονάσης της διυδροπυριμιδίνης (DPD) διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο σοβαρής τοξικότητας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φθοριοπυριμιδίνες (5-FU, καπεσιταβίνη, τεγκαφούρη).
• Συνιστάται έλεγχος φαινοτύπου και/ή γοντύπου πριν από την έναρξη της θεραπείας με φθοριοπυριμιδίνες.
• Η θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν 5-FU, καπεσιταβίνη ή τεγκαφούρη αντενδείκνυται σε ασθενείς με γνωστή πλήρη ανεπάρκεια της DPD.
• Εξετάστε μια μειωμένη δόση έναρξης σε ασθενείς με ταυτοποιημένη μερική ανεπάρκεια της DPD.
• Η παρακολούθηση των θεραπευτικών επιπέδων (TDM) της φθοριοουρακίλης μπορεί να βελτιώσει τις κλινικές εκβάσεις σε ασθενείς που λαμβάνουν συνεχείς εγχύσεις 5-φθοριοουρακίλης.
Γενικές πληροφορίες σχετικά με την ανησυχία για την ασφάλεια
Οι φθοριοπυριμιδίνες, αποτελούνται από μια ομάδα φαρμάκων για τον καρκίνο, συμπεριλαμβανομένης της 5-φθοριοουρακίλης (5-FU) και των προφαρμάκων της, καπεσιταβίνη και τεγκαφούρη, με διαφορετικές μορφές:
• Παρεντερική 5-FU: ένα συστατικό της τυπικής θεραπείας για μια ποικιλία κακοηθειών, συμπεριλαμβανομένου του ορθοκολικού καρκίνου, του παγκρεατικού καρκίνου, του καρκίνου του στομάχου, του καρκίνου του μαστού και του καρκίνου κεφαλής και τραχήλου, που χρησιμοποιείται κυρίως σε συνδυασμό με άλλους αντικαρκινικούς παράγοντες.
• Καπεσιταβίνη: ένα από του στόματος προφάρμακο της 5-FU, που ενδείκνυται για τη θεραπεία του ορθοκολικού καρκίνου, του καρκίνου του στομάχου και του καρκίνου του μαστού.
• Τεγκαφούρη: ένα από του στόματος προφάρμακο της 5-FU, διαθέσιμο σε συνδυασμό με δύο ρυθμιστές του μεταβολισμού της 5-FU, τη γιμερακίλη και την οτερακίλη, για τη θεραπεία του καρκίνου του στομάχου.
Η αφυδρογονάση της διυδροπυριμιδίνης (DPD) είναι το περιοριστικό ένζυμο του ρυθμού καταβολισμού της 5-FU. Η δραστηριότητα της DPD υπόκειται σε μεγάλη μεταβλητότητα. Η πλήρης ανεπάρκεια της DPD είναι σπάνια (0,01-0,5% των Καυκάσιων). Η μερική ανεπάρκεια της DPD εκτιμάται ότι επηρεάζει το 3-9% του Καυκάσιου πληθυσμού.
Η ελαττωματική λειτουργία του ενζύμου DPD οδηγεί σε αυξημένο κίνδυνο σοβαρής ή απειλητικής για τη ζωή τοξικότητας σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με 5-FU ή τα προφάρμακά της. Παρά τα αρνητικά αποτελέσματα του ελέγχου για ανεπάρκεια της DPD, ενδέχεται να παρουσιαστεί σοβαρή τοξικότητα.
• Οι ασθενείς με πλήρη ανεπάρκεια της DPD διατρέχουν υψηλό κίνδυνο απειλητικής για τη ζωή ή θανατηφόρου τοξικότητας και δε θα πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με φθοριοπυριμιδίνες.
• Οι ασθενείς με μερική ανεπάρκεια DPD διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο σοβαρής και δυνητικά απειλητικής για τη ζωή τοξικότητας. Μια μειωμένη δόση έναρξης θα πρέπει να εξετάζεται για να περιοριστεί ο κίνδυνος σοβαρής τοξικότητας. Οι επόμενες δόσεις μπορούν να αυξηθούν απουσία σοβαρής τοξικότητας, καθώς η αποτελεσματικότητα μιας μειωμένης δόσης δεν έχει τεκμηριωθεί.
Έλεγχος πριν από τη θεραπεία της δραστηριότητας της DPD
Για τον εντοπισμό ασθενών σε κίνδυνο σοβαρής τοξικότητας, συνιστάται έλεγχος πριν από τη θεραπεία για ανεπάρκεια της DPD, παρά τις αβεβαιότητες σχετικά με τη βέλτιστη μεθοδολογία ελέγχου.
Τόσο ο έλεγχος γονοτύπου του γονιδίου που κωδικοποιεί τη DPD (DPYD), όσο και ο έλεγχος φαινοτύπου με μέτρηση των επιπέδων ουρακίλης στο αίμα είναι αποδεκτές μέθοδοι.
Οι εθνικές/κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες που αφορούν τον έλεγχο γονοτύπου ή φαινοτύπου της DPD θα πρέπει να ληφθούν υπόψη.
Έλεγχος γονοτύπου
Τέσσερις παραλλαγές του γονότυπου του DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T και c.1236G>A/HapB3) σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο σοβαρής τοξικότητας. Άλλες σπάνιες παραλλαγές του γονότυπου του DPYD μπορεί επίσης να σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο σοβαρής τοξικότητας.
Έλεγχος φαινοτύπου
Η ανεπάρκεια της DPD σχετίζεται με αυξημένα προ-θεραπευτικά επίπεδα ουρακίλης στο πλάσμα. Ένα επίπεδο ουρακίλης στο αίμα ≥ 16 ng/ml και <150 ng/ml είναι ενδεικτικό μερικής ανεπάρκειας της DPD, ενώ ένα επίπεδο ουρακίλης στο αίμα ≥ 150 ng/ml είναι ενδεικτικό πλήρους ανεπάρκειας της DPD.
Παρακολούθηση θεραπευτικών επιπέδων φαρμάκου (TDM) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 5-FU (ενδοφλεβίως)
Συμπληρωματικά με τον εκ των προτέρων έλεγχο της DPD, η TDM της φθοριοουρακίλης μπορεί να βελτιώσει τις κλινικές εκβάσεις σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με συνεχή ενδοφλέβια 5-FU. Η τιμή στόχος για την AUC θεωρείται ότι είναι μεταξύ 20 και 30 mg x h/L.
Πρόσκληση υποβολής αναφορών
Η υποψία σοβαρής και απειλητικής για τη ζωή τοξικότητας των φαρμακευτικών προϊόντων που περιέχουν καπεσιταβίνη, 5-φθοριοουρακίλη ή τεγκαφούρη θα πρέπει να αναφέρεται σύμφωνα με το εθνικό σύστημα αυθόρμητων αναφορών στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Τμήμα Ανεπιθύμητων Ενεργειών, με την υποβολή της Κίτρινης Κάρτας με τους εξής τρόπους: - Ηλεκτρονική υποβολή της Κίτρινης Κάρτας μέσω της ιστοσελίδας του ΕΟΦ http://www.eof.gr/web/guest/yellowgeneral
- Έντυπη μορφή με αποστολή μέσω ταχυδρομείου, ατελώς, στο Τμήμα Ανεπιθύμητων Ενεργειών του ΕΟΦ (Μεσογείων 284, 15562) τηλέφωνο επικοινωνίας: 213-2040380 ή 213-2040337
- Υποβολή μέσω ΦΑΞ στο 210-6549585
Εναλλακτικά, μπορείτε να αναφέρετε ανεπιθύμητες ενέργειες ή/και να αναζητήσετε περισσότερες πληροφορίες στην εταιρεία/Κάτοχο Άδειας Κυκλοφορίας του αντίστοιχου προϊόντος.
