ΕΟΦ: Περιπτώσεις που δεν πρέπει να χορηγείται η βανδετανίμπη

Αγαπητέ Επαγγελματία Υγείας,

Η Sanofi, σε συνεργασία με τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA) και τον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΟΦ), θα ήθελε να σας ενημερώσει τα εξής:

Σύνοψη

• Η βανδετανίμπη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς στους οποίους η κατάσταση της μετάλλαξης του ογκογονιδίου rearranged during transfection (RET) δεν είναι γνωστή ή είναι αρνητική.

• Ο περιορισμός της ένδειξης βασίζεται στα δεδομένα από την τυχαιοποιημένη μελέτη D4500C00058 και τη μελέτη παρατήρησης OBS14778, οι οποίες δείχνουν ανεπαρκή δράση της βανδετανίμπης σε ασθενείς χωρίς διαπιστωμένες μεταλλάξεις RET.

• Πριν από την έναρξη θεραπείας με βανδετανίμπη θα πρέπει να προσδιορίζεται η παρουσία της μετάλλαξης RET με επικυρωμένη δοκιμασία.

• Όσον αφορά τους ασθενείς που επί του παρόντος λαμβάνουν θεραπεία και στους οποίους η κατάσταση ως προς τη μετάλλαξη RET παραμένει άγνωστη ή είναι αρνητική, συνιστάται στους επαγγελματίες υγείας να διακόψουν τη θεραπεία με βάση την κρίση τους για την κλινική ανταπόκριση των ασθενών και τη βέλτιστη διαθέσιμη θεραπεία.

Γενικές πληροφορίες

Το 2012, χορηγήθηκε άδεια κυκλοφορίας με έγκριση υπό όρους (CMA) για τη βανδετανίμπη για τη θεραπεία του επιθετικού και συμπτωματικού μυελοειδούς καρκίνου του θυρεοειδούς (ΜΚΘ) σε ασθενείς με ανεγχείρητη, τοπικά προχωρημένη ή μεταστατική νόσο. Αυτή η ένδειξη βασίστηκε στην τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο Μελέτη D4200C00058 (αναφέρεται ως Μελέτη 58) ^[1].

Στη Μελέτη 58, ο έλεγχος της μετάλλαξης RET κατά την CMA πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας τον προσδιορισμό Συστήματος Ανίχνευσης Μεταλλάξεων Ανθεκτικών στην Ενίσχυση (Amplification Refractory Mutation System, ARMS), που βασίζεται στην αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (PCR) για τη μετάλλαξη M918T και άμεση αλληλούχιση DNA για μεταλλάξεις στα εξόνια 10, 11, 13, 14, 15 και 16 (θέση της μετάλλαξης M918T) για όλους τους σποραδικούς ασθενείς, των οποίων το DNA ήταν διαθέσιμο (297/298). Η κατάσταση ως προς τη μετάλλαξη RET ήταν θετική σε 187 ασθενείς (56,5%), άγνωστη σε 138 (41,1%) και αρνητική σε 8 ασθενείς (2,4%), συμπεριλαμβανομένων 2 ασθενών στην ομάδα της βανδετανίμπης. Λόγω του πολύ περιορισμένου αριθμού ασθενών χωρίς μετάλλαξη RET, δεν ήταν δυνατόν να αξιολογηθεί η συσχέτιση μεταξύ της κατάστασης ως προς τη μετάλλαξη RET και της κλινικής έκβασης. Οι ακόλουθες πληροφορίες προστέθηκαν στην παράγραφο 4.1 της ΠΧΠ κατά την CMA: «Γα ασθενείς στους οποίους η παρουσία της μετάλλαξης του ογκογονιδίου Rearranged during Transfection (RET) δεν είναι γνωστή ή είναι αρνητική, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη, ότι το όφελος μπορεί να είναι μικρότερο, προτού ληφθεί η απόφαση για την εξατομικευμένη θεραπεία».

Για να προσδιοριστεί καλύτερα η σχέση οφέλους/κινδύνου σε ασθενείς που είναι αρνητικοί στη μετάλλαξη του RET, η Sanofi διεξήγαγε τη μελέτη D4200C00104 (OBS14778), μία μελέτη παρατήρησης για την αξιολόγηση της βανδετανίμπης σε ασθενείς αρνητικούς και ασθενείς θετικούς στη μετάλλαξη του RET με συμπτωματικό, επιθετικό, σποραδικό, ανεγχείρητο και τοπικά προχωρημένο/μεταστατικό ΜΚΘ και προχώρησε σε μία νέα ανάλυση της κατάστασης ως προς το RET στη μελέτη 58, χρησιμοποιώντας τις πιο πρόσφατα αναπτυγμένες μεθοδολογίες.

Νέα ανάλυση της κατάστασης ως προς το RET στη μελέτη 58

Πραγματοποιήθηκε νέα ανάλυση στα δείγματα 79 ασθενών που είχαν προηγουμένως ταξινομηθεί ως ασθενείς με «άγνωστη» κατάσταση ως προς τη μετάλλαξη του RET. Η νέα ανάλυση πραγματοποιήθηκε με προσαρμοσμένη δοκιμασία Taqman για τον γονοτυπικό προσδιορισμό της μετάλλαξης του RET M918T και, όταν το διαθέσιμο υλικό ήταν επαρκές, διεξαγόταν αλληλούχιση με χρήση της τεχνολογίας Illumina για την αποκάλυψη τυχών άλλων μεταλλάξεων του RET. Στους 69 από τους 79 ασθενείς με άγνωστη κατάσταση ως προς τη μετάλλαξη RET το δείγμα ιστού επαρκούσε για τη διεξαγωγή της νέας ανάλυσης. Οι περισσότεροι ασθενείς ταξινομήθηκαν εκ νέου ως ασθενείς με μετάλλαξη του RET (52/69), ενώ σε 17/69 δεν ανιχνεύθηκε μετάλλαξη του RET. Οι ασθενείς που ταξινομήθηκαν εκ νέου ως έχοντες μετάλλαξη του RET ομαδοποιήθηκαν μαζί με τους ασθενείς που είχαν αρχικά διαπιστωθεί ως έχοντες μετάλλαξη του RET, οδηγώντας σε έναν συνολικό αριθμό 239 ασθενών με μετάλλαξη του RET (172 έλαβαν θεραπεία με βανδετανίμπη και 67 έλαβαν εικονικό φάρμακο). Από τους 17 ασθενείς που ήταν αρνητικοί σε μετάλλαξη του RET, 11 έλαβαν θεραπεία με βανδετανίμπη και 6 με εικονικό φάρμακο. Χρησιμοποιώντας τυφλοποιημένη κεντρική επανεξέταση των απεικονιστικών δεδομένων, το ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης (ORR) ήταν 51,7% στην ομάδα της βανδετανίμπης σε σύγκριση με 14,9% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου στους ασθενείς με μετάλλαξη του RET. Στα 2 έτη, το 55,7% των ασθενών που ήταν θετικοί στη μετάλλαξη του RET και έλαβαν θεραπεία με βανδετανίμπη δεν εμφάνισαν εξέλιξη της νόσου έναντι του 14,9% των ασθενών που ήταν θετικοί στη μετάλλαξη του RET και έλαβαν εικονικό φάρμακο. Στους ασθενείς που ήταν αρνητικοί στη μετάλλαξη του RET, το ORR ήταν 18,2% στην ομάδα της βανδετανίμπης (ανταπόκριση σε 2 από τους 11 ασθενείς) και 0% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (ανταπόκριση σε 0 από τους 6 ασθενείς). Οι δύο αρνητικοί στη μετάλλαξη του RET ασθενείς με ανταπόκριση στη βανδετανίμπη έφεραν μετάλλαξη του RAS. Στα 2 έτη, το 90% των ασθενών που ήταν αρνητικοί στη μετάλλαξη του RET και έλαβαν θεραπεία με βανδετανίμπη δεν εμφάνισαν εξέλιξη της νόσου έναντι του 50% των ασθενών που ήταν αρνητικοί στη μετάλλαξη του RET και έλαβαν εικονικό φάρμακο ^[2].

Ανάλυση της κατάστασης ως προς το RET στη μελέτη OBS14778

Στη μελέτη OBS14778, τα δεδομένα από τους 47 ασθενείς που είχαν λάβει θεραπεία με βανδετανίμπη στη μελέτη 58 και υποβλήθηκαν σε νέα ανάλυση της κατάστασης ως προς το RET, ομαδοποιήθηκαν μαζί με 50 προοπτικά και αναδρομικά ενταγμένους ασθενείς με συμπτωματικό, επιθετικό, σποραδικό, ανεγχείρητο, τοπικά προχωρημένο/μεταστατικό ΜΚΘ. Συνολικά, 97 ασθενείς υποβλήθηκαν σε προκαταρκτική αξιολόγηση και 79 ήταν αξιολογήσιμοι ως προς την αποτελεσματικότητα, από τους οποίους οι 58 ήταν θετικοί στη μετάλλαξη του RET και οι 21 αρνητικοί στη μετάλλαξη του RET. Το ORR ήταν 5,0% στους ασθενείς που ήταν αρνητικοί στη μετάλλαξη του RET και 41,8% στους ασθενείς που ήταν θετικοί στη μετάλλαξη του RET. Όταν χρησιμοποιήθηκε τυφλοποιημένη κεντρική επανεξέταση για τους ασθενείς που ήταν αρνητικοί στη μετάλλαξη του RET και συμπεριλήφθηκαν στη Μελέτη 58, το ORR ήταν 9,5%.

Λαμβάνοντας υπόψη τα παραπάνω δεδομένα, η δράση της βανδετανίμπης θεωρείται ανεπαρκής για να αντισταθμίσει τους κινδύνους που σχετίζονται με τη θεραπεία με βανδετανίμπη σε ασθενείς που είναι αρνητικοί στη μετάλλαξη του RET.

Συνεπώς, η ένδειξη της βανδετανίμπης (συμπεριλαμβάνεται στην παράγραφο 4.1 της ΠΧΠ) περιορίζεται στους ασθενείς με μετάλλαξη του RET και θα αναφέρεται ως εξής:

«Το Caprelsa ενδείκνυται για τη θεραπεία της επιθετικής και συμπτωματικής μετάλλαξης του ογκογονιδίου Rearranged during Transfection (RET) μυελοειδούς καρκίνου του θυρεοειδούς (ΜΚΘ) σε ασθενείς με ανεγχείρητη, τοπικά προχωρημένη ή μεταστατική νόσο.

Το Caprelsa ενδείκνυται σε ενήλικες, παιδιά και εφήβους ηλικίας 5 ετών και άνω.»

Πρόσκληση για αναφορά εικαζόμενων/πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου

Παρακαλείσθε να αναφέρετε οποιεσδήποτε ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάζονται στους ασθενείς σας οι οποίοι λαμβάνουν Caprelsa (βανδετανίμπη). Κατά την αναφορά, παρακαλείσθε να παρέχετε όσο το δυνατόν περισσότερες πληροφορίες, συμπεριλαμβανομένων των πληροφοριών σχετικά με το ιατρικό ιστορικό, οποιαδήποτε συγχορήγηση άλλου φαρμάκου, καθώς και τις ημερομηνίες εμφάνισης και θεραπείας.

Υπενθυμίζεται ότι οι ανεπιθύμητες ενέργειες που συνδέονται με τη χρήση του Caprelsa μπορούν να αναφέρονται σύμφωνα με το εθνικό σύστημα αυθόρμητων αναφορών στον Εθνικό Οργανισμό φαρμάκων, Τμήμα Ανεπιθύμητων Ενεργειών, με την υποβολή της Κίτρινης Κάρτας με τους εξής τρόπους:

• Ηλεκτρονική υποβολή της Κίτρινης Κάρτας μέσω της ιστοσελίδας του ΕΟΦ http://www.eof.gr/web/guest/yellowgeneral
• Έντυπη μορφή, αποστολή μέσω ταχυδρομείου, ατελώς, στο Τμήμα Ανεπιθύμητων Ενεργειών του ΕΟΦ (Μεσογείων 284, 15562, Χολαργός) τηλέφωνο επικοινωνίας: 213-2040380 ή 213-2040337.

Εναλλακτικά, οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορούν να αναφέρονται στη Sanofi-aventis ΑΕΒΕ (Τοπικός Αντιπρόσωπος του Κατόχου της Άδειας Κυκλοφορίας Genzyme Europe B.V.), ως ακολούθως:

Τηλ.: 210 9001600 E-mail: Αυτή η διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου προστατεύεται από τους αυτοματισμούς αποστολέων ανεπιθύμητων μηνυμάτων. Χρειάζεται να ενεργοποιήσετε τη JavaScript για να μπορέσετε να τη δείτε.

Στοιχεία επικοινωνίας με την εταιρεία

Βιβλιογραφικές παραπομπές:
^[1] Wells SA, Robinson BG, Gagel RF, Dralle H, Fagin JA, Santoro M et al. Vandetanib in patients with locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer: A randomized, double-blind phase III Trial. 3 Clin Oncol 2011; 30 (2): 134-141.
^[2] CAPRELSA EMA Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος (Παράγραφος 5.1 - Πίνακας 4- Διαθέσιμο από την ιστοσελίδα του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων https://www. ema. europa. eu/en/medicines/human/EPAR/caprelsa)

Με εκτίμηση,

Ελένη Κωστούρου
Υπεύθυνη Φαρμακοεπαγρύπνησης
Sanofi-aventis ΑΕΒΕ